Nuestro conocimiento de la patología de la tau, un componente crítico del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, facilitará la mejora del estadiaje diagnóstico y el control de la enfermedad, y podría detener el deterioro neuronal. En este simposio que contó con una numerosa audiencia, los cuatro ponentes comentaron los avances recientes en la patología de la Tau, como el uso de nuevas técnicas de neuroimagen.
La patología temprana de la Tau es independiente del beta amiloide y no se desarrolla de forma secuencial en la EA
Charles Duyckaerts, del Laboratoire de neuropathologie Raymond Escourolle, Francia, exploró nuevas ideas en relación a la patología de la Tau en la enfermedad de Alzheimer (EA) y su relación con el beta amiloide (Aβ). Un análisis reciente de cuatro estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) ha demostrado que la PET-Tau puede ser de utilidad para el estadiaje patológico. Entre los sujetos catalogados como Tau-negativos, ~40 % presentaban positividad al Aβ, por contraposición a ~90% de aquellos que fueron catalogados como Tau-positivos.1
Es interesante fijarse en los resultados de un estudio longitudinal de PET que demostró que las tasas de acumulación de Tau en determinaciones seriadas a corto plazo solo se observaron en sujetos con Aβ anormal, y que, a medida que la enfermedad avanza, la acumulación de Tau no sigue un patrón secuencial de un área cerebral a otra.2 Estudios inmunohistoquímicos han demostrado la acumulación de Aβ en áreas del córtex entorrinal y el hipocampo con presencia de agregados de Tau, lo que indica que la taupatía senil primaria (agregación de Tau en el córtex entorrinal y el hipocampo en ausencia de Aβ / Aβ mínimo) es una característica fundamental del desarrollo de la EA.3 Estudios del sistema subículo-fórnico-mamilar sugieren que la taupatía también está relacionada con las conexiones neurológicas.
Un estudio de los estadios de depósito de amiloide (Aβ) de Thal y los estadios de ovillos neurofibrilares (tau) de Braak en 368 pacientes con enfermedades neurodegenerativas demostró la existencia de una relación entre los depósitos de Aβ y Tau, aunque su naturaleza no se ha aclarado. Hallazgos recientes sugieren que a pesar de que la aparición de la taupatía es independiente de la acumulación de Aβ,4 el aumento de Aβ promueve su progresión.
La progresión de la taupatía puede estar promovida por la acumulación de Aβ
¿La patología de la Tau precortical representa las etapas más tempranas de la enfermedad de Alzheimer?
Lea Grinberg, de la University de California, EE. UU., y la University de São Paulo Medical School, Brasil, comentó que conociendo por qué la EA se inicia siempre en la misma parte del cerebro, se podría controlar la progresión de la enfermedad y desarrollar tratamientos capaces de frenar la diseminación estereotipada de la enfermedad.
La carga de ovillos neurofibrilares (ONF) tiene un alto poder predictivo del deterioro clínico.5 La progresión de los ONF del córtex también es un factor de predicción importante, pero a menudo se observa acumulación de Tau en regiones subcorticales, como el núcleo del Rafe dorsal y el locus cerúleo, antes de la identificación de agregados en las regiones corticales.6-8
A medida que la EA avanza, hay acumulación subcortical de Tau, observándose cambios incluso antes del estadio 1 de Braak; los ovillos de tau se duplican en el locus cerúleo desde el estadio 0 al 1.8, 9 Sin embargo, aunque en el estadio 6 de Braak se ha perdido~80 % de las neuronas del locus cerúleo, los datos sugieren que esta pérdida se podría detener antes del estadio 3, un punto importante que representa el inicio del deterioro de la memoria.10
Un estudio reciente ha intentado determinar la primera área cerebral que muestra actividad de siembra de tau, y sugiere que puede ocurrir en las regiones transentorrínica/entorrínica en lugar del locus cerúleo.11 Sin embargo, como que el locus cerúleo es una región considerablemente más pequeña y los ensayos utilizados deben tenerlo en cuenta, la cuestión sobre el área de sembrado sigue abierta.
La RM y estudios de imagen inmunohistoquímicos ex vivo pueden facilitar el desarrollo de mapas tridimensionales detallados de la patología de la enfermedad de Alzheimer
Es conocido que las subregiones del lóbulo temporal medial resultan afectadas en una extensión variable durante las fases iniciales del desarrollo de la EA. La capacidad de obtener imágenes in vivo de estas subregiones en menos de 10 minutos mediante una RM ponderada en T2 y los avances recientes en la segmentación automatizada de imágenes ofrecen la posibilidad de utilizar biomarcadores de RM más sensibles a la EA inicial. Paul Yushkevich, de la University de Pennsylvania, EE. UU., afirmó que aunque los estudios de imagen in vivo son una buena herramienta, las imágenes ex vivo también tienen una función: validar los hallazgos in vivo, mejorar nuestro conocimiento sobre la arquitectura y la microarquitectura in vivo y, quizás lo más interesante, describir en tres dimensiones como se diseminan las patologías neurodegenerativas.
En un estudio reciente se combinaron resultados histológicos seriados con RM segmentadas de muestras de necropsias para generar un atlas tridimensional ex vivo de subregiones del hipocampo de sujetos con EA u otras demencias y sujetos sin demencia.12 Los mayores efectos de la EA se observaron en las subregiones CA1 y circunvolución dentada y CA2/3. Los efectos del envejecimiento fueron menos obvios, pero se asociaron con la circunvolución dentada y CA1. Un estudio anterior había demostrado que la RM ex vivo se puede utilizar para validar, o incluso mejorar, la segmentación de la RM in vivo.13
Un nuevo estudio conjunto de la Universidad de Pensilvania y la Universidad de Castilla La Mancha pretende desarrollar mapas tridimensionales de las patologías de la Tau y el Aβ, entre otras, con el fin de identificar puntos conflictivos que se puedan monitorizar en los ensayos clínicos.
Mapas tridimensionales de patologías de la Tau y el Aβ para identificar puntos conflictivos
La PET-Tau identifica la Tau generalizada, incluso en sujetos sin deterioro cognitivo
Val Lowe, de la Mayo Clinic, EE. UU., comentó que la introducción de ligandos Tau en la PET significa que es posible visualizar in vivo ovillos neurofibrilares de Tau en pacientes con EA, y que la PET-tau sigue el estadiaje de Braak. Pero, ¿ en qué momento del proceso patológico la PET-tau puede comenzar a identificar la Tau? y ¿se distribuye fuera del lóbulo temporal medial?
Un reciente estudio de PET-Tau mostró una elevación generalizada de la Tau cerebral relacionada con la edad en sujetos sin deterioro cognitivo, incluso en sujetos con niveles normales de amiloide.14 La señal de la PET-Tau aumentó con la edad en otras áreas cerebrales. Al agrupar a sujetos con aumentos similares en la señal Tau en la misma región cerebral, se observaron elevaciones de Tau en diferentes regiones del cerebro, entre conglomerados. La edad también es importante, y las regiones frontales están más afectadas en la demencia de la EA de inicio temprano que en la demencia de la EA de inicio tardío.
En un análisis de 576 sujetos sin deterioro cognitivo (50–94 años de edad), la señal PET-Tau fue anormal en más de la mitad de los sujetos.15 Más de la mitad de los 238 sujetos con anomalías en la PET-Tau del lóbulo temporal medial, relacionadas con los estadios de Braak más tempranos, presentó también más de diez alteraciones fuera del lóbulo temporal medial. Un subgrupo de sujetos presentaba anomalías fuera del lóbulo temporal medial, pero no en ese lóbulo (n=96), y en una gran proporción de estos sujetos (69%) los niveles de amiloide fueron normales. Estos datos representan bien la diseminación de la Tau en el cerebro de los sujetos sin deterioro cognitivo y los patrones de taupatía se asocian con el desarrollo de diferentes fenotipos de EA.
