En este documento, empleamos una combinación de procedimientos de inmunotransferencia, neurofarmacológicos y transgénicos para investigar el papel de la señalización del receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGlu5) dentro del BNST en el consumo excesivo de alcohol. Descubrimos que la señalización del mGlu5 en el BNST está relacionada con el consumo excesivo de alcohol de una manera distinta a la de los endofenotipos conductuales o neurofarmacológicos que se han implicado previamente como desencadenantes del consumo excesivo de alcohol. Nuestros estudios demuestran que, en ratones machos, un historial de consumo excesivo de alcohol crónico eleva los niveles de la proteína de andamiaje del mGlu5 Homer2 y activa la quinasa regulada por señal extracelular activada (ERK), en una respuesta adaptativa para limitar el consumo de alcohol. Los ratones transgénicos machos y hembras que expresan una mutación puntual del mGlu5 que no puede ser fosforilada por ERK, exhiben un consumo excesivo de alcohol, a pesar de mostrar mayores signos de comportamiento de intoxicación por alcohol y ansiedad reducida, y son insensibles a las manipulaciones locales de señalización en el BNST. Estos ratones transgénicos también muestran una insensibilidad selectiva a la aversión al alcohol y una mayor búsqueda de sensaciones, lo que puede ser relevante para el consumo excesivo de alcohol. Además, la insensibilidad a la aversión al alcohol exhibida por ratones macho puede ser imitada por la inhibición local de la señalización ERK dentro del BNST. Nuestros hallazgos ilustran un nuevo estado de señalización vinculado al mGluR5 dentro del BNST que desempeña un papel central e inesperado en el consumo excesivo de alcohol.

Declaración de Importancia
El núcleo del lecho de la estría terminal (BNST) es parte del sistema límbico-hipotalámico, el cual es importante para las respuestas conductuales al estrés y al alcohol, y la transmisión de glutamato dentro del BNST está implicada en la neurobiología del alcoholismo. El presente estudio proporciona evidencia de que un historial de consumo excesivo de alcohol aumenta la señalización a través del receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGlu5) dentro del BNST en una respuesta adaptativa para limitar el consumo de alcohol. En particular, la interrupción de la fosforilación del mGlu5 por la quinasa regulada por señal extracelular (ERK) en esta región del cerebro induce el consumo excesivo de alcohol, lo que refleja una insensibilidad selectiva a las propiedades aversivas de la intoxicación por alcohol. Estos datos indican que un estado de señalización específico del mGlu5 dentro del BNST desempeña un papel central e inesperado en el consumo excesivo de alcohol.