En una sesión plenaria sobre el rol de la inflamación en las enfermedades neurológicas “no inflamatorias” celebrada durante del congreso de la Academia Europea de Neurología (EAN) de 2019, uno de los ponentes comentó las pruebas que existen actualmente del rol que ejerce la neuroinflamación en la patogenia de la enfermedad de Parkinson. La inflamación comienza en las primeras etapas del proceso patológico y puede modificar la evolución de la enfermedad. Para que tengan éxito, los ensayos de fármacos antinflamatorios deben focalizarse en las primeras fases de la enfermedad y requieren largos periodos de tratamiento para poder demostrar algún efecto neuroprotector.
Las características patológicas principales de la enfermedad de Parkinson (EP), el trastorno del movimiento neurodegenerativo más frecuente, son la muerte de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y la presencia de agregados intraneuronales (cuerpos de Lewy) de α-sinucleina.
En el momento del diagnóstico de la EP se suele detectar una pérdida de cuerpos celulares dopaminérgicos de la sustancia negra de aproximadamente el 30 % y del 50 % de los terminales axónicos dopaminérgicos del putamen, lo que indica que es necesario este nivel de reducción de dopamina para que se observen síntomas clínicos. La degeneración posterior de neuronas dopaminérgicas es rápida, detectándose una pérdida casi completa de los terminales axonales dopaminérgicos del putamen dorsal al cabo de 4 años y una gran pérdida de los cuerpos celulares dopaminérgicos de la sustancia negra a los 5 años.1
En consecuencia, para poder rescatar las neuronas dopaminérgicas, los tratamientos neuroprotectores deben comenzar lo antes posible.
Para validar un enfoque terapéutico neuroprotector, en primer lugar debe examinarse la contribución de la inflamación en los procesos neurodegenerativos de la EP e identificar si los procesos inflamatorios comienzan lo suficientemente pronto como para que pueda esperarse que los tratamientos antinflamatorios puedan tener un efecto neuroprotector.
Para poder rescatar las neuronas dopaminérgicas, los tratamientos neuroprotectores deben comenzar en las primeras fases del proceso patológico
¿Cómo contribuye la inflamación a la degeneración de las neuronas en la EP?
La inflamación cerebral se caracteriza por la presencia de microglías activadas, linfocitos T infiltrantes y concentraciones elevadas de citocinas proinflamatorias y antinflamatorias.
Sabemos que las microglías, “las células inmunológicas cerebrales” están activadas en los cerebros de los pacientes con EP avanzada. Estudios recientes han mostrado que la activación de las microglías probablemente contribuye al desarrollo de la patología de la α-sinucleina.2
Las microglías pueden producir y secretar citocinas pro- y antinflamatorias, que están elevadas en los cerebros de los pacientes con EP. El efecto global de la activación microglial es realmente perjudicial, y el efecto de las citocinas proinflamatorias enmascara el efecto antinflamatorio y desencadena la neurodegeneración.
Entonces, ¿qué desencadena la activación de las microglías y la producción de citocinas? La α-sinucleina activa la microglía a través de los receptores de superficie e induce una respuesta proinflamatoria con producción de citocinas. Tras una agresión neurotóxica inicial, se desencadena un ciclo de neurotoxicidad que se autoperpetúa a través de la activación microglial que causa la muerte neuronal.3
La activación de la microglía probablemente contribuye al desarrollo de la patología de la α-sinucleina
¿Es posible que la EP sea una enfermedad autoinmunitaria?
Algunos indicios recientes sugieren que el sistema inmunitario adquirido participa en la patogenia de la EP, identificando linfocitos T en la sustancia negra y linfocitos T reactivos a la α-sinucleina en la sangre de pacientes con EP.4 Además, el número de microglías positivas al complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II en la sustancia negra y el putamen aumentan con la progresión de la enfermedad en pacientes con EP.5 Los genes del CMH de clase II codifican moléculas como la α-sinucleina, responsables de la presentación del antígeno a los receptores de los linfocitos T y la generación de linfocitos T autorreactivos. Los linfocitos T reconocen como xenoantígenos a proteínas propias alteradas por la enfermedad, lo que sugiere la posibilidad de que la EP sea una enfermedad autoinmunitaria.
Todavía no se ha aclarado en qué momento del proceso patológico tiene lugar la imprimación de los linfocitos T. La microglía podría activarse y presentar la α-sinucleina a los linfocitos T antes de la muerte neuronal.
La inflamación es importante: la inflamación comienza pronto y puede modificar la evolución de la EP
¿Es el intestino el desencadenante de la EP?
¿La inflamación sistémica podría ser el acontecimiento primario desencadenante de la inflamación cerebral y la neurodegeneración? Las pruebas aportadas por los estudios epidemiológicos no son concluyentes. El intestino podría ser el punto de partida de la inflamación desencadenante de la acumulación de α-sinucleina en las neuronas intestinales, y la transmisión de esta al cerebro aparecería la EP. La α-sinucleina está presente en el sistema nervioso entérico antes de la aparición de los síntomas motores,6 y puede detectarse α-sinucleina en el nervio vago.7
En el futuro, ¿se llevarán a cabo ensayos de fármacos inmunomoduladores para la EP?
Finalmente, la única manera de probar si la inflamación podría ser una diana terapéutica para frenar o detener la EP sería realizar ensayos intervencionistas con fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores.8
