En la enfermedad de Parkinson se observa una disfunción mitocondrial y sináptica y una alteración de la degradación de proteínas. Sin embargo, la acumulación de α-sinucleína tóxica a nivel cerebral y periférico continúa centrando los esfuerzos para obtener un tratamiento modificador de la enfermedad.
La formación de inclusiones intraneuronales tóxicas, o cuerpos de Lewy, producida por la acumulación de α-sinucleína mal plegada y agregada es una característica básica de la enfermedad de Parkinson (EP). El conocimiento del proceso subyacente de esta patología ha mejorado considerablemente,1 y Wilma van de Berg, del Amsterdam UMC, Países Bajos, presentó algunos elementos clave en un simposio satélite patrocinado por Roche celebrado durante el encuentro AAT-ADPD.
Nuevos hallazgos respaldan la implicación de la α-sinucleína
En cultivos neuronales, la maduración de agregados derivados de la siembra de fibrillas de α-sinucleína provoca una recomposición de orgánulos y disfunción mitocondrial y sináptica.1 En ratones transgénicos, se observa una pérdida de dopamina y déficits motores a medida que el exceso de monómeros de α-sinucleína se agrupa en las neuronas.
Esto concuerda con los indicios obtenidos en roedores y primates de que la sobreexpresión de la α-sinucleína mutante causa neurodegeneración progresiva y déficits motores.2
Los posibles tratamientos modificadores de la enfermedad podrían incluir fármacos potenciadores de los mecanismos protectores que fallan o promotores de la restauración o el rescate neurológico. Pero la α-sinucleína sigue siendo el objetivo.
Casi 15 años después del descubrimiento del rol de las mutaciones de la α-sinucleína, hay fármacos basados en este mecanismo que están en fase de investigación clínica
Una estrategia, muchas tácticas
No se puede afirmar que la α-sinucleína sea la causa de la EP, ya que pueden existir muchos otros mecanismos previos importantes, pero sabemos que la α-sinucleína es una de las razones por los que las células mueren. Por lo tanto, frenar su acumulación o ayudar a eliminarla constituiría. Indudablemente, un avance.
Wolfgang Oertel, de la Philips University, Marburg, Alemania, sugirió que debido a que los agregados de α-sinucleína están presentes en todo el organismo, un enfoque de este tipo sería eficaz para frenar la progresión del pródromo y también para pacientes con EP manifiesta.
Los agregados de α-sinucleína son tóxicos para las células. Frenar su acumulación o ayudar a su eliminación constituiría un avance
Dentro de este enfoque, es posible decantarse por diversas estrategias:3
- Reducción de la producción de α-sinucleína a través de oligonucleótidos antisentido, por ejemplo
- Potenciación de la degradación de la α-sinucleína
- Eliminación de la agregación extracelular de α-sinucleína mediante anticuerpos, reduciendo así la captación por las neuronas circundantes; y
- Uso de pequeñas moléculas para impedir que los monómeros de α-sinucleína se conviertan en oligómeros en el interior de la célula.
Perspectiva de una paciente
Josefa Domingos, de la Asociación Europea para la Enfermedad de Parkinson, Portugal, añadió cuatro motivos desde la perspectiva de los pacientes.
Es necesario un tratamiento innovador dirigido a la causa de la EP. Pero los pacientes también necesitan orientación para poder obtener información fiable, y esto debe abarcar toda la duración de la enfermedad, desde el pródromo hasta la enfermedad avanzada, e incluir los síntomas no motores, que tienen un efecto negativo importante en la calidad de vida.
Los pacientes necesitan tener acceso a un neurólogo para obtener un diagnóstico temprano y preciso, pero también precisan decisiones terapéuticas, y desearían poder acceder a equipos multidisciplinarios que potencien la atención.4
También necesitan sentir que la sociedad en la que viven conoce mejor los síntomas y las circunstancias de las personas que padecen la EP, incluido el hecho de que muchas de las personas afectadas son jóvenes.
Un diagnóstico preciso, una atención integrada y una sociedad respetuosa con la EP son algunas de nuestras necesidades
Roche prestó apoyo económico este simposio educativo.
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