Los estudios genéticos ofrecen el mejor medio para comprender la enfermedad de Alzheimer. Este fue el punto de vista del ponente de la Brain Prize Lecture durante el Congreso de la Academia Europea de Neurología de 2019. En el futuro, el perfil genético, la intervención precoz y un enfoque multiterapéutico se podrán combinar para ofrecer la mejor estrategia terapéutica para la enfermedad de Alzheimer.
El ponente de la Brain Prize Lecture del Congreso de la AEN de 2019 afirmó que el futuro de la enfermedad de Alzheimer (EA) comportará la intervención en etapas muy anteriores a la aparición de la demencia. Imaginó un enfoque a medida de cada paciente individual, comenzando por el perfil genético al nacer para determinar el riesgo de EA, pruebas cognitivas durante toda la vida para detectar síntomas y signos precoces de EA y un abordaje multiterapéutico después de la aparición de la enfermedad.
En el futuro, el perfil genético, la intervención precoz y un enfoque multiterapéutico se podrán combinar para ofrecer la mejor estrategia terapéutica para la EA
Predisposición genética a la EA
En los últimos 20 años, los estudios de la EA familiar, una enfermedad infrecuente, han identificado 3 genes causales. Se han encontrado más de 20 mutaciones en la proteína precursora del amiloide (APP), el precursor del beta amiloide β (Aβ), y más de 200 mutaciones en las enzimas presenilina 1 o 2 (PSEN1/2). Estas mutaciones afectan invariablemente a la producción de péptido Aβ, causante de la EA florida, con placas, ovillos y neurodegeneración.
Las enzimas PSEN pertenecen a la familia de la γ-secretasa, que genera péptidos de Aβ de diferentes longitudes a partir de la APP, y las mutaciones de PSEN desestabilizantes modifican los perfiles de Aβ a péptidos más largos que son el núcleo de la patogenia de la EA.1
¿Cuál es la causa de la EA esporádica?
Más de dos terceras partes del riesgo de EA esporádica es genético, y el riesgo restante se debe a factores ambientales.2 Más de 1000 mutaciones genéticas han sido asociadas con el aumento del riesgo de EA, y un análisis de la puntuación de riesgo poligénico permite predecir el riesgo de EA a lo largo de la vida específico de cada edad.3,4
El análisis de la puntuación de riesgo poligénico permite predecir el riesgo de EA a lo largo de la vida específico de cada edad
Es interesante investigar cómo y en qué condiciones se manifiesta el riesgo genético con el desarrollo de la EA. Los estudios de asociación del genoma completo señalan la participación de la microglía. El riesgo genético de EA está determinado, en gran medida, por la respuesta de la microglía al Aβ.
La respuesta de la microglía:
- está enriquecida en los genes de riesgo de EA,
- está abolida por una deleción en la apolipoproteína E,
- se desarrolla más rápidamente en mujeres,
- y también forma parte del envejecimiento normal.5
Por consiguiente, los principales factores de riesgo de EA convergen en la microglía. Los genes inducidos por la placa actúan como una red génica reguladora de la microglía, la astroglía y los oligodendrocitos para coordinar la reacción al Aβ.
Fase celular de la EA
Los fármacos antiamiloide deberían ofrecer un tratamiento dirigido ideal. El motivo por en que hasta la fecha los ensayos no han logrado demostrar un beneficio podría ser, en parte, el momento en el que se administra el tratamiento. La intervención precoz es crucial, pues tratar en un momento del proceso patológico en el que la demencia ya está establecida puede ser demasiado tarde.
La intervención precoz es crucial, pues tratar en un momento del proceso patológico en el que la demencia ya está establecida puede ser demasiado tarde
Se dispone de pruebas que respaldan la existencia de una fase celular compleja y prolongada de la EA, que comprende respuestas de retroalimentación y de anticipación de los astrocitos, las microglías y la vasculatura. La fase celular identifica una demora temporal de unos 30 años entre la acumulación de placas de Aβ y los cambios cerebrales que desencadenan la fase clínica.6 Por lo tanto, para lograr el éxito, es necesario utilizar fármacos dirigidos a los procesos bioquímicos de la enfermedad en fases más tempranas.
Para concluir, el ponente de la Brain Prize Lecture de 2019 afirmó que la investigación mediante modelos multicelulares mostrará otras perspectivas de la fase celular de la EA y responderá a otras preguntas, como si la placa de amiloide es un desencadenante y no el impulsor de la enfermedad, si la respuesta de la microglía determina si padeceremos o estaremos protegidos de la EA, si la neurodegeneración aparece después de la inflamación o dónde encajar la Tau en este modelo.
