A pesar de que el desarrollo de fármacos antidepresivos centrado en las monoaminas de los últimos 50-60 años ha beneficiado a muchos pacientes con depresión, los tratamientos actuales no son óptimos, y la respuesta inadecuada o retardada y la falta de respuesta representan un importante problema.1
En el simposio del Colegio Internacional de Neuropsicofarmacología (CINP) celebrado durante el congreso del AsCNP (Colegio Asiático de Neuropsicofarmacología), los expertos presentaron novedades recientes, lagunas pendientes de solucionar e indicaciones para la identificación futura de predictores clínicos y biomarcadores multimodales capaces de aclarar los fundamentos neurobiológicos de la depresión y facilitar la obtención de mejores resultados terapéuticos y el descubrimiento de nuevos tratamientos.
De los predictores clínicos a los biomarcadores y la medicina de precisión: todavía falta
El Profesor Siegfried Kasper, de la Medical University of Vienna, Austria, inauguró el simposio señalando que a pesar de que hasta un tercio de los pacientes no logra la remisión con el tratamiento farmacológico inicial y presentan una depresión hasta cierto punto resistente al tratamiento,1 todavía no disponemos de instrumentos que permitan identificar tempranamente a aquellos pacientes que precisarán un enfoque avanzado después de los tratamientos de primera y segunda línea.
Todavía no disponemos de instrumentos capaces de identificar tempranamente a aquellos pacientes que precisarán un enfoque avanzado después de los tratamientos de primera y segunda línea
Estudios longitudinales a gran escala de enfoques y resultados terapéuticos en la práctica clínica real han establecido diversos predictores clínicos de la resistencia al tratamiento, tales como la ansiedad comórbida, la tendencia suicida o las características melancólicas.2 Sin embargo, aunque los factores de riesgo clínico representan un paso importante hacia un enfoque personalizado del tratamiento, para que puedan ser de utilidad clínica, es necesario complementar estas perspectivas con enfoques biológicos y mecánicos capaces de vincular la respuesta terapéutica con biomarcadores comprobables. El Profesor Kasper afirmó que, a pesar de que se han identificado biomarcadores candidatos, como la estructura del volumen y la conectividad de red del hipocampo3 y a pesar de los avances realizados en tecnologías genéticas y –ómicas, la investigación de biomarcadores aún no ha conseguido una innovación genuina. Destacó la integración de datos epidemiológicos y clínicos, mediante el aprendizaje automático, y los enfoques genéticos y -ómicos necesarios para que los modelos de predicción avancen y puedan ser aplicados en la práctica clínica rutinaria.
En lugar de considerar que la enfermedad es resistente al tratamiento, deberíamos considerar que los tratamientos disponibles son inadecuados para la enfermedad
¿Resistencia al tratamiento o tratamiento inadecuado?: más allá del paradigma de las monoaminas
Desplazando el punto de vista de los pacientes a los tratamientos, el Profesor Kasper comentó las limitaciones del tratamiento antidepresivo convencional, y señaló que la generalización del uso de estrategias de intensificación que se observa en la práctica clínica indica que la eficacia que ofrece la monoterapia monoaminérgica es insuficiente para un amplio grupo de pacientes.4
Ahondando en este punto, el Profesor Pierre Blier, de la University of Ottawa, Canadá, propuso que en lugar de considerar que la enfermedad es resistente al tratamiento, deberíamos considerar que los tratamientos disponibles son inadecuados para la enfermedad. Abogó por un enfoque más amplio de los mecanismos, que tenga en cuenta, por ejemplo, las interacciones entre circuitos cerebrales y la participación de las vías glutamatérgicas, además de las monoaminérgicas. El Profesor Blier destacó el potencial de las estrategias de combinación con mecanismos complementarios sobre diferentes monoaminas, tales como las terapias complementarias de baja dosis con propiedades dopaminérgicas, para obtener una acción terapéutica más efectiva y rápida que podría mejorar los resultados terapéuticos a largo plazo al acortar la duración del periodo en el que el paciente no se siente bien, presenta deterioro funcional y está en riesgo de suicidio.5,6
A través de la integración de una amplia gama de tecnologías de diferentes modalidades neurobiológicas, los investigadores pueden probar conceptos mecánicos y biomarcadores candidatos en estudios clínicos, y conocer mejor así la relación entre factores clínicos y variables biológicas
El abordaje multidisciplinario de la investigación arroja luz sobre aspectos no aclarados de la conexión entre biología y conducta, y quizás sobre el futuro
El Dr. Carlos A Zarate Jr, Director del National Institute of Mental Health (NIMH), clausuró el simposio cerrando el círculo y enlazando con los ponentes anteriores. Presentó los estudios de investigación que están en marcha, dirigidos a conectar factores clínicos, como la respuesta al tratamiento o la modulación de dimensiones conductuales específicas, con correlaciones biológicas en varios niveles del sistema.7 El Dr. Zarate explicó que, a través de la integración de una amplia gama de tecnologías de diferentes modalidades neurobiológicas, los investigadores pueden probar conceptos mecánicos y biomarcadores candidatos en estudios clínicos, por ejemplo, mediante estudio de diseño longitudinal que contrastan biomarcadores antes, durante y después de una intervención clínica. Resaltó que los abordajes translacionales multidisciplinarios han indicado el importante rol de la neuroplasticidad y la resiliencia celular en los trastornos del estado de ánimo, y que las medidas de disfunción homeostática son un prometedor marcador de subtipos biológicos con diferentes respuestas al tratamiento,8 que señalan una nueva ruta para el descubrimiento de fármacos más allá del paradigma de las monoaminas.
