La neurogranina es una pequeña proteína neuronal postsináptica. Se cree que una concentración elevada de neurogranina en LCR refleja una pérdida o disfunción de sinapsis y se relaciona con un deterioro cognitivo rápido en la EA. Pero este marcador potencial de la gravedad de la enfermedad se ha investigado poco en las patologías parkinsonianas.

En el deterioro motor, un nivel bajo de neurogranina refleja una disfunción sináptica

El estudio sueco BioFINDER ha abierto nuevas vías al examinar la neurogranina en una cohorte de sujetos con diversas sinucleinopatías que incluyó 157 pacientes con enfermedad de Parkinson, 29 con demencia de la enfermedad de Parkinson (DEP), 11 con demencia con cuerpos de Lewy y 26 con atrofia multisistémica (AMS).  Sara Hall, de la University de Lund, Suecia, presentó los siguientes resultados:

• En comparación con los controles sanos, las concentraciones iniciales de neurogranina son más bajas en personas con patologías parkinsonianas
• Una baja concentración inicial de neurogranina se correlaciona con peor función motora, lo que implica una disfunción sináptica en este aspecto de la enfermedad
• Una baja concentración de neurogranina también se correlaciona con poca fluidez verbal. Pero, es interesante observar que la neurogranina no se relaciona con la demora del recuerdo o con las puntuaciones bajas en el MMSE
• En la EP, la neurogranina no es un predictor de conversión a la demencia o de progresión clínica más rápida durante una mediana de seguimiento de cinco años.

La α-sinucleina del exosoma distingue la AMS de la EP

La identificación de la AMS en pacientes con diagnóstico inicial de EP puede precisar el trabajo de varios médicos y muchos meses. Gal Bitan y colaboradores, de la UCLA, Los Angeles, EE. UU., están entusiasmados con sus datos, que sugieren que es posible separar las dos patologías en las fases iniciales calculando la razón entre las concentraciones de α-sinucleina en los exosomas neuronales respecto de los de origen oligodendroglial.

Los exosomas séricos ofrecen una ventana para ver el cerebro

En una simple muestra de sangre, la razón entre las concentraciones de α-sinucleina en los exosomas oligodendrogliales y neuronales distingue entre EP y AMS con una sensibilidad y especificidad elevadas, y guarda una correlación significativa con la progresión de la EP.

Sinucleina, amiloide y Tau se adhieren en la DCL

John Growdon, del Massachusetts General Hospital, Boston, EE. UU., y colaboradores han validado biomarcadores de imagen (PET) de la demencia con cuerpos Lewy (DCL) frente a los resultados neuropatológicos postmortem de 18 pacientes con una media de edad de 74 años. Todos los pacientes presentaban deterioro cognitivo y bajas concentraciones de DAT.

En las necropsias, se observó que todos los pacientes que mostraban una alta captación del marcador del PET-amiloide PiB presentaban depósitos de β amiloide. Cabe destacar que, para sorpresa de los investigadores, la retención de PiB se correlacionó no solamente con la carga de placa neurítica y total, sino también con la intensidad de la distribución de ovillos neurofibrilares indicada por la inmunotinción de la Tau y la extensión de los cuerpos de Lewy indicada por la tinción de la α-sinucleina.

La retención de PiB reflejó con precisión los depósitos corticales de β amiloide, pero también de Tau y α-sinucleina

Growdon y colaboradores concluyeron que las tres proteínas agregadas: β amiloide, Tau y α-sinucleina, contribuyen al espectro clínico del deterioro cognitivo que se observa en la DCL. Esto plantea preguntas interesantes: ¿se trata de un único proceso patológico responsable de la agregación de las tres proteínas, o bien la agregación de una proteína propicia la agregación de las demás?

¿Cómo debemos buscar la α-sinucleina intestinal?

Se buscan marcadores fiables de EP prodrómica en tejidos periféricos. Debido a la idea de que la enfermedad se podría originar en el sistema nervioso enteral, un enfoque lógico es intentar detectarla en el intestino. Sin embargo, si pretendemos detectar la α-sinucleina en el aparato digestivo mediante pruebas inmunohistoquímicas, probablemente no debemos confiar en las muestras obtenidas mediante biopsia.

En comparación con especímenes quirúrgicos, los tejidos de biopsia se usan poco

Un trabajo del Seoul National University Hospital, República de Corea, muestra una escasa concordancia entre los especímenes de biopsia y los quirúrgicos. Beomseok Jeon presentó los datos de un estudio de 33 pacientes con EP, y afirmó que las muestras tisulares de profundidad completa obtenidas durante la cirugía proporcionan una información más fiable. Los datos también sugieren que debemos analizar tejido del estómago y no tejido del colon o el recto, lo cual tiene sentido puesto que el gradiente del depósito de α-sinucleina es rostrocaudal.

La P2P procede de la PPMI

La valiosa información sobre los porcentajes de cambio obtenida a partir de la Iniciativa de marcadores de la Progresión del Parkinson (PPMI) contribuye al diseño de los ensayos clínicos. Está claro, por ejemplo, que el deterioro relativamente lento en la Evaluación cognitiva Montreal (MoCA) significa que son necesarios muchos pacientes para identificar un efecto potencial de magnitud modesta de un fármaco sobre la cognición.

La PPMI también es muy útil para definir el conjunto de datos requerido para proporcionar una gestión integral de la enfermedad, un enfoque estandarizado para la obtención, conservación y análisis de las muestras, y acceso abierto a los datos.

En la EP, la “progresión” es difícil de definir y de predecir

Pero los resultados de la PPMI suponen un desafío a los conceptos establecidos de progresión de la EP. Un ejemplo, que comentó Ken Marek, del Institute for Neurodegenerative Disorders, New Haven, Connecticut, EE. UU., es que las personas cuyas puntuaciones UPDRS se deterioran con rapidez no son necesariamente las mismas que muestran un cambio rápido en el DaTSCAN.

La iniciativa Path to Prevention (P2P) aumentará el número de pacientes con EP prodrómica a los que se considera en alto riesgo de conversión a la enfermedad motora sometidas a un seguimiento longitudinal.

Se evaluarán los resultados de subgrupos con predisposición genética o características clínicas, como trastornos olfatorios o del sueño, junto con marcadores de imagen y biológicos, con el fin de establecer una señal indicativa de alto riesgo de progresión. Posteriormente, esto se podría utilizar para seleccionar a los sujetos de ensayos de fármacos con potencial de modificar la enfermedad.